JNNP：基于患者举例来说的肌萎缩侧索硬化临床试验终点研究

肌萎缩侧索愈合 (ALS) 病患的中脑、手臂、脚部和/或痉挛功能性受到多个方面的冲击。 修定后的 ALS 功能性评定计量 (ALSFRS-R) 是风险评估这些行业最常用的方法。 其总分已带进 ALS 诊断试验当中推荐的位居生存的主要终点。 并未驳斥了类似的高分方法，例如 Rasch 总体 ALS 残障计量， 或 Appel ALS 高分。 这些是什么积分的相异是将各种疼痛概括为再现整体功能性的总分。除了关于这些积分是否受限制确切的心理测算或诊断测算要求的提问基本上， 如果病患不认为这些疼痛具有同等极为益处，则会再次出现一个越来越根本的挑战。

例如，并非所有再次出现疼痛的中脑部位的病患亦会再次出现脚部疼痛，即使是在传染病的再一阶段。 事实上，大多数临死前于 ALS 的病患的 ALSFRS-R 总分优于0, 证明在传染病过程当中或许而会不会再次出现某些疼痛。因此，从病患的角度来看，并非所有通过 ALSFRS-R 等高分风险评估的疼痛都具有同等极为益处，病患或许会优先慎重考虑某些疼痛。在族裔某种程度，这或许会冲击新疗法对病患的价值：尽管对 ALSFRS-R 总分有有益于冲击，但解决问题病患很少关心的疼痛的放射治疗是否是不是有益于，以及是否有益于之比潜在不已确定性。为了准确风险评估 ALS 新疗法的价值，需要总合慎重考虑利弊，包含病患最关心的难题。 然而，目前的诊断试验终点或许很难再现病患认为是最主要的，并且或许高估或显然新放射治疗的益处。因此，在本学术研究当中，根据病患对功能性域的偏好，为 ALS 随机对照诊断试验驳斥了一个新的比如说终点，从而优劣治果与病患族裔的具体需求。本文公开发表在《神经病学时，神经外科学时和心理学时家杂志》上（Journal of Neurology, Neurosurgery Company Psychiatry）.

用到基于虹的诊断信息管理平台（Castor EDC，V.2021.2，）重构在线简报。简报由经过验证的自我报告旧版的 ALSFRS-R.15 组成。它由十二个项目组成，可以划分四个行业：(1) 中脑；第1-3项，（2）精巧爱国运动；第 4-6 项，(3) 粗糙爱国运动；第 7-9 项和 (4) 痉挛功能性；项目 10–12。 行业投球之内从 0 到 12，投球越高再现功能性越好。在线简报还补充了两个额外难题：“哪个行业最让您困扰？”和“或许一下您将接受一种延缓传染病进展的放射治疗；哪个域的提前对您来说最主要？”。后者可以通过用到层级 1（最主要）到 4（最不极为重要）按极为益处以此类推排列四个域来回答，或者通过证明没有偏好（即所有域具有同等极为益处）来回答。

病患有意赢随机性的示意图

再一，将所有接受放射治疗的病患与所有治疗法病患透过相对。这会聚合一个矩阵，其个字符等于接受放射治疗的病患总数，列数等于治疗法病患的总数。随后，量化赢半数加上首局数的一半，从而得出实验者的 U 粗略估计量，并且可以用到非参数 Mann-Whitney U 检验已确定其显着性。为了所述我们描述符当中 病患偏好（PROOF ）和 ALSFRS-R 总分两者之间的差异，我们通过将信息集当中的每位病患与遵循 PROOF 线性的所有其他病患透过相对来扩展相对。对于每个病患，我们量化他或她的积分（每次赢 1 分，每次首局 0.5 分，每次失利 0 分）并相应地对病患透过排名。排名 1 的病患投球低于，再现了该描述符的“总体输家”，而排名次于的病患再现了“总体赢家”。

433 名参与者的病患偏好不存在相当大差异。 大多数病患 (62.1%) 在风险评估放射治疗时越来越想优先慎重考虑某些疼痛而不是其他疼痛。 PROOF 终点是通过将放射治疗组当中的每位病患与治疗法组当中的每位病患透过相对来已确定的，基于他们颇受欢迎的功能性域以此类推。 PROOF 对所有成对相对透过平均，并再现与接受治疗法的病患相比，接受放射治疗的病患在对他们最主要的行业有越来越好结果的不太或许。 通过模拟，学术研究所述了纳入病患偏好如何大大提高或降低试验结果。

总之，PROOF 终点提供了对功能性改善的平衡的以病患为当中心的分析方法，或许更容易完善 ALS 新疗法的不已确定性 - 盈利风险评估。

van Eijk RPA, van den Berg LH, Lu Y Composite endpoint for ALS clinical trials based on patient preference: Patient-Ranked Order of Function (PROOF)Journal of Neurology, Neurosurgery Company Psychiatry Published Online First: 17 December 2021. doi: 10.1136/jnnp-2021-328194